吴一龙教授

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省医师协会（GDMDA）会长

广东省人民医院（GDPH）首席专家

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家

2020年世界肺癌大会（WCLC）主席

中国临床肿瘤学会前任理事长、现指导委员会主任委员

吴一龙教授访谈

一致获益，非鳞更优，Dato-DXd将为中国晚期经治非鳞癌患者带来新选择

医学论坛报

在本次ASCO大会上，由您牵头开展的TROPION-PanTumor02研究公布了中国经治NSCLC患者的研究结果。请您谈谈Dato-DXd在中国晚期或转移性有/无AGA的NSCLC患者中表现如何？这将对目前的临床治疗策略带来哪些影响？

吴一龙教授：本次ASCO大会公布了TROP2 ADC——Dato-DXd单药治疗中国晚期经治NSCLC患者的TROPION-PanTumor02研究数据。该研究与全球、多中心大型Ⅲ期注册研究TROPION-Lung01研究具有一致性，纳入中国晚期经治NSCLC患者，包括鳞癌和非鳞癌，同时有/无可靶向基因变异（AGA）的NSCLC患者也纳入其中。研究结果总体呈现了与TROPION-Lung01研究一致的疗效改善，且非鳞癌患者获益尤为显著[2]。因此，此次TROPION-PanTumor02研究数据的公布为TROP2 ADC在中国的获批上市具有重要意义。

TROPION-Lung01研究回答了一线/二线治疗失败后选择什么治疗方案，是一项大型的、全球多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，研究中的对照组是经典的治疗方案多西他赛。研究结果已于2023 ESMO上公布，显示Dato-DXd在晚期经治有/无AGA的非鳞癌患者中达到了PFS的阳性终点，但很遗憾鳞癌中没有达到阳性结果，提示非鳞癌患者可能更能从Dato-DXd治疗中获益。非鳞癌中也入组了AGA患者和无AGA患者，从结果可知，两类患者均可从Dato-DXd治疗中获益[2,3]。基于此，Dato-DXd有望获批单药治疗晚期经治非鳞癌的适应证。这样的结果，为目前仍缺乏有效手段的晚期非鳞NSCLC患者二线治疗提供有效治疗策略，并有望改写临床实践。

研究介绍

TROPION-PanTumor02研究：

一项多中心、开放标签、多队列的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT05460273），旨在评估Dato-DXd在中国晚期或转移性实体瘤患者中的疗效。NSCLC队列入组伴或不伴可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC中国患者（年龄≥18岁），且既往接受过免疫疗法+铂类化疗（不伴AGA）或靶向治疗+铂类化疗（伴AGA）。患者接受Dato-DXd（6mg/kg，Q3W）静脉注射治疗。主要终点为根据RECIST v1.1经独立中心评估（ICR）确认的客观缓解率（ORR）。

研究结果显示[1]：经确认的ORR达45.0%（均为部分缓解），其中非鳞癌亚组的ORR高达56.5%。Dato-DXd治疗的中位PFS为7.4个月，非鳞癌亚组展现了更长的中位PFS（9.6个月）。安全性方面，该队列未观察到新的安全信号，也未出现药物相关ILD，临床总体可控可耐受。

预测疗效、定位优势人群，ADC生物标志物分析助力肺癌个体化治疗

医学论坛报

今年ASCO大会上，ICARUS-LUNG 01研究首次公布生物标志物指导的Dato-DXd用于经治晚期NSCLC患者的疗效结果。您认为该研究的亮眼研究数据以及意义有哪些？

吴一龙教授：回顾ADC药物的发展史，除了HER2 ADC取得显著成功之外，ADC在肺癌等其他瘤种领域的成功探索尚有限，其中关键原因之一在于，ADC药物是有靶点的，但研究者并未针对特定靶点进行患者筛选。既往认为TROP2在肺癌患者中呈高表达，无需生物标志物以指导临床治疗。对此，此次ASCO大会公布的ICARUS-LUNG 01研究[4]探索了与疗效/耐药性相关的生物标志物。该研究结果明确显示，TROP2表达水平与晚期经治NSCLC患者的疗效存在相关性。不同的表达水平，治疗的疗效有差别，但能从Dato-DXd单药中获益的TROP2表达范围很广。而在基因表达谱及其他生物学信息方面，结果仍有待进一步分析研究。

此外，TROP2表达的检测是该研究一大亮点，其采用免疫组化（IHC）这一临床广泛应用且可及的检测方法用于判定TROP2表达水平，未来易被接受。

研究介绍

ICARUS-LUNG 01研究：

一项多中心、单臂、Ⅱ期研究，旨在评估Dato-DXd在晚期经治NSCLC患者中的疗效、安全性，同时探索与疗效/耐药性相关的生物标志物[4]。主要终点为研究者评估的ORR。同时，研究在治疗前、治疗期间（第3周或第6周）和治疗结束时对所有患者均进行了新鲜肿瘤组织活检，进行一系列转化分析以确定与疗效/耐药性相关的生物标志物，包括TROP2的表达、TROP2动态变化及其空间分布（通过AI数字病理学）、基因组学、转录组学、空间蛋白质组学（通过成像质量细胞术）和循环肿瘤细胞（CTCs）。

疗效结果方面，在数据截止（2024年4月18日）时，Dato-DXd全组经研究者确认的ORR为26.0%（95%CI：17.4-34.6），中位PFS为3.6个月（95%CI：2.6-6.0）。在亚组人群中，非鳞癌患者具有更大获益，ORR为30.5%，中位PFS为4.8个月。

生物标志物分析方面，根据TROP2表达水平分为H score＜100、100-200和≥200三组，患者的中位PFS分别为2.0（95%CI：0.7-2.2）、6.1（95%CI：2.1-9.2，HR=0.37）和3.5个月（95%CI：2.6-5.5，HR=0.50）。数据结果表明，能从Dato-DXd单药中获益的TROP2表达范围广。此外，未发现与Dato-DXd反应/耐药性显著相关的基因组驱动变异。Dato-DXd治疗1-2周期后，分析结果显示DNA修复途径的激活和免疫相关途径的抑制可能与治疗抵抗性相关。进展时的基因组分析、TROP-2的空间分布（AI数字病理学）、免疫细胞调节和Dato-DXd的内化（IMC），以及CTC、ctDNA等生物标志物分析仍在进一步进行中。

兼顾疗效和安全性，ADC未来探索行而不辍

医学论坛报

结合当前肺癌的治疗策略，您认为Dato-DXd未来在肺癌领域的研究方向有哪些？您对此有何期待或建议？

吴一龙教授：对于ADC这一类新型抗肿瘤药物而言，未来如何选择获益患者，进一步提升肺癌患者的疗效将成为研究重点。与此同时，药物安全性也是关注的另一焦点问题。对于新型抗肿瘤疗法，未来对药物安全性的分析，包括不良反应的监测和处理方法均有待进一步探索研究。

此外，目前生物标志物研究是基于小样本量的回顾性分析。期待未来有更多更大样本的研究进一步明确ADC的优势人群，确保药物疗效，助力肺癌精准治疗，造福广大患者。

结语

Dato-DXd携多项研究亮相2024 ASCO大会，公布的相关研究结果为开展更深入的研究提供了基础。展望未来，相信Dato-DXd在肺癌治疗领域持续探索将展现更可观的发展潜力和广阔的应用前景，为患者带来更多新选择。

参考文献：

1.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/239728

2.Aaron Lisberg, et al. 2023 ESMO. LBA12.

3.Nicolas Girard, et al.2024 ELCC.59P

4.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/232879

本文专家由肿瘤资讯采访。